Jeho vlastný pontifikát sa začal v roku 1073, kedy ho po smrti pápeža Alexandra II. rímsky ľud a kardináli nadšene vyhlásili za pastiera univerzálnej Cirkvi. Gregor VII. okamžite pochopil, že Cirkev prechádza hlbokou krízou, ktorú spôsobovala najmä simónia, teda kupovanie cirkevných úradov, a nedodržiavanie celibátu medzi kňazmi. Jeho hlavným cieľom sa stala radikálna reforma, neskôr nazvaná gregoriánska. Bol presvedčený, že pápežská moc je nezávislá od svetských panovníkov a že iba samotná Cirkev má právo menovať svojich biskupov a predstavených.
Tento postoj ho nevyhnutne priviedol do ostrého konfliktu s nemeckým kráľom a neskorším cisárom Henrichom IV. Tento spor o takzvanú investitúru otriasol vtedajšou Európou. Keď Henrich IV. odmietol rešpektovať pápežove nariadenia, Gregor VII. urobil dovtedy nevídaný krok – uvalil na kráľa exkomunikáciu a zbavil jeho poddaných prísahy vernosti. Tento moment ukázal obrovskú morálnu silu pápežstva. Henrich, opustený svojimi kniežatami, musel v zimnom chlade roku 1077 podstúpiť kajúcu púť do talianskeho hradu Canossa, kde bosý v snehu tri dni prosil pápeža o odpustenie. Gregor VII. mu ako kňaz udelil rozhrešenie, čím však konflikt definitívne neskončil.
Henrich IV. neskôr opäť vystúpil proti pápežovi, vojensky obsadil Rím a ustanovil protipápeža. Gregor VII. musel utiecť z Večného mesta a uchýliť sa pod ochranu Normanov do Salerna. Hoci zomrel v exile 25. mája 1085 s pocitom, že jeho dielo zostalo nedokončené, jeho posledné slávne slová: „Miloval som spravodlivosť a nenávidel neprávosť, preto zomieram v vyhnanstve,“ svedčia o jeho nezlomnom duchu. Jeho reforma však prežila a natrvalo zmenila tvár Európy, keď oslobodila Cirkev z područia svetských vládcov. Za svätého bol vyhlásený v roku 1606 pápežom Pavlom V.
Modlitba k svätému Gregorovi VII. za odvahu a vernosť Cirkvi 〉 Svätý Gregor, ty si s neochvejnou odvahou bránil slobodu a čistotu svätej Cirkvi aj za cenu straty vlastného pokoja a vyhnanstva. Vypros nám u Boha dar pravej odvahy, aby sme sa nikdy nehanbili za svoje evanjeliové hodnoty a dokázali čeliť tlakom tohto sveta. Pomáhaj našim duchovným pastierom, aby boli vernými strážcami pravdy, a vyprosuj celej Cirkvi jednotu, svätosť a silu svedčiť o Kristovi v každej dobe. Amen.
Liturgická modlitba k svätému Gregorovi VII. 〉 Bože, ty si dal svojmu vyznávačovi a pápežovi svätému Gregorovi silu pevne a neohrozene brániť spravodlivosť a slobodu tvojej Cirkvi. Dopraj aj nám, aby sme na jeho príhovor a podľa jeho príkladu prekonávali s kresťanskou statočnosťou všetky protivenstvá a s čistým srdcom kráčali po cestách tvojej pravdy. Skrze nášho Pána Ježiša Krista, tvojho Syna, ktorý je Boh a s tebou žije a kraľuje v jednote s Duchom Svätým po všetky veky vekov. Amen.
Zamyslenie 〉 Život svätého Gregora VII. nám ponúka hlboké zamyslenie nad cenou, ktorú človek niekedy musí zaplatiť za vernosť pravde a spravodlivosti. V dnešnom svete, ktorý často uprednostňuje kompromisy, pohodlie a okamžitý úspech, pôsobí tento pápež ako burcujúci hlas svedomia. Ukazuje nám, že skutočná vernosť Bohu sa nemeria potleskom davov ani priazňou mocných, ale pripravenosťou stáť za správnymi vecami aj vtedy, keď zostaneme úplne sami. Jeho zdanlivá porážka vo vyhnanstve sa s odstupom storočí ukázala ako obrovské víťazstvo ducha a slobody. Svätý Gregor nás učí, že ak milujeme spravodlivosť, náš zápas nikdy nie je márny, pretože Božie mlyny síce melú pomaly, ale pravda nakoniec vždy zvíťazí nad akoukoľvek pozemskou mocou.