Narodil se v Římě kolem roku 540 v bohaté patricijské rodině gens Anicia, která se vyznačovala nejen urozeností, ale také přilnutím ke křesťanské víře a ke službě Svatému stolci. Z této rodiny vzešli dva papežové: Felix III. (483-492), Řehořův prapraděd a Agapitus (535-536). Dům, ve kterém Řehoř vyrostl, stál na Clivus Scauri, obklopen velkolepými budovami, které svědčily o velikosti antického Říma i duchovní síle křesťanství. Vznešeným křesťanským cítěním ho inspirovaly příklady rodičů Gordiana a Silvie - oba dva jsou uctíváni jako svatí - a jeho dvou tet z otcovy strany, Emiliany a Tarsilie, které žily ve vlastním domě jako zasvěcené panny na společně sdílené cestě modlitby a askeze. Řehoř brzy nastoupil úřednickou kariéru, kterou se ubíral také jeho otec, a roku 572 dosáhnul vrcholu, když se stal prefektem města. Toto pověření, komplikované neveselou dobou, mu umožnilo věnovat se rozsáhle všem druhům administrativních problémů, z nichž vytěžil mnohá osvícení pro své budoucí úkoly.
Zůstal mu zejména hluboký smysl pro pořádek a disciplinu. Když se stal papežem, navrhnul biskupům, aby si pro spravování církevních záležitostí brali za vzor píli a respekt k zákonům, které byly občanským úředníkům vlastní. Tento život jej však neměl uspokojit, takže se nedlouho poté rozhodl vzdát všech občanských úřadů, odešel domů a začal mnišský život, přičemž ze svého rodného domu učinil klášter Svatého Ondřeje na Celiu. Z tohoto období mnišského života, života ustavičného dialogu s Pánem v naslouchání jeho slovu, mu zůstane trvalá nostalgie, která stále znovu a znovu vystupuje v jeho homiliích. Uprostřed pastoračních starostí několikrát ve svých spisech zmiňuje toto období jako šťastnou dobu usebrání v Bohu, oddanosti modlitbě a klidného ponoření se do studia. Dosáhl zde hlubokého poznání Písma svatého a církevních otců, což později zužitkoval ve svých dílech.
Řehořovo klášterní ústraní však netrvalo dlouho. Po několika letech jej papež povolal zpět do Říma a jmenoval ho svým sekretářem. Byla to svízelná doba: vytrvalé deště, ničivé povodně a hlad tížily mnohé regiony Itálie i samotný Řím. Nakonec propukl také mor, který přinesl četné oběti, mezi nimiž byl i papež Pelagius. Klér, lid a senát byli jednomyslní v tom, když na Petrův stolec zvolili jako nástupce právě Řehoře. Ten se snažil odporovat, pokusil se dokonce o útěk, ale nedalo se nic dělat. Nakonec se musel poddat. Psal se rok 590. V tom, co se stalo, uznal nový papež Boží vůli a ihned se dal do usilovné práce. Hned od začátku prokazoval výjimečně jasnozřivý pohled na skutečnost, s níž je třeba se vyrovnat, mimořádnou pracovitost při řešení jak církevních, tak občanských záležitostí a stálou vyrovnanost v někdy odvážných rozhodnutích, které mu úřad ukládal.
Z doby jeho vlády se zachovala obsáhlá dokumentace díky Registru jeho dopisů (je jich kolem 800), v nichž se odrážejí každodenní komplikované otázky, které přicházely na jeho stůl. Vedle čistě duchovního a pastoračního působení se papež Řehoř stal také aktivním protagonistou mnohotvárné sociální činnosti. Z výnosů značného majetku, které měl římský stolec v Itálii, zejména na Sicílii, kupoval a distribuoval obilí, přispíval těm, co se ocitli v nouzi, pomáhal kněžím, mnichům a mniškám, kteří žili v nedostatku, platil výkupné za ty občany, kteří padli do rukou Langobardů, zajišťoval příměří a bezpečí. Kromě toho v Římě, jakož i v ostatních částech Itálie pozorně vykonával administrativní úkony, vydával přesné instrukce k tomu, aby církevní majetek, sloužící k jejímu živobytí a dílu evangelizace ve světě, byl spravován s absolutní precizností a podle pravidel spravedlnosti a milosrdenství. Požadoval, aby rolníci byli chráněni před zneužitím ze strany vlastníků církevní půdy a v případě podvodů byli pohotově odškodněni, aby nepoctivý zisk nepošpinil tvář Kristovy nevěsty.
Řehoř tuto intenzivní činnost konal navzdory chatrnému zdraví, které jej nezřídka na dlouhé dny upoutávalo na lůžko. Posty, které praktikoval během let mnišského života mu způsobily vážné problémy zažívacího ústrojí. Kromě toho měl také velmi slabý hlas, takže byl často nucen svěřit jáhnovi čtení svých homilií, aby je věřící v římských bazilikách mohli slyšet. Přesto však dělal vše, co mohl, aby ve svátečních dnech slavil Missarum sollemnia, tedy slavnosti mše, a setkával se osobně s lidem Božím, který si ho velmi oblíbil, protože v něm spatřoval spolehlivou a bezpečnou oporu. Ne náhodou mu byl záhy přiřčen titul consul Dei. I přes obtížné podmínky, v nichž musel působit, dokázal si svatostí života a plnou lidskostí získat důvěru věřících, takže dosáhl pro svou dobu i pro budoucnost opravdu velkolepých výsledků. Byl to člověk ponořený v Boha: touha po Bohu byla v hloubi jeho duše vždycky živá a právě proto byl vždycky velmi nablízku druhým, potřebám lidí své doby. V katastrofálních, ba zoufalých časech dokázal vytvářet pokoj a dávat naději. Tento Boží muž nám ukazuje, kde jsou pravé zdroje pokoje, odkud přichází pravá naděje a stává se tak rádcem i pro nás.