Narodil se 25. května 1887 ve čtvrti Castello městečka Pietrelcina a při křtu dostal jméno František (Francesco). Je zajímavé, že významnou roli v životě budoucího Otce Pia hrálo číslo pět, které je tichým odkazem na jeho celoživotní povolání nést na sobě pět ran Kristových neboli stigmata. Už jen to, že se narodil v pátém měsíci roku a to 25., což je 5x5 a že pocházel z pěti dětí. Významnější je však to, že to bylo právě v pěti letech, kdy s příchodem užívání rozumu, začal, podobně jako sv. Veronika Giuliani, jistě ne bez přispění Boží milosti, pociťovat naléhavé nutkání zasvětit se Pánu Bohu. Proto tíhnul k samotě a často se stranil dětských her s kamarády, takže mu to maminka až vytýkala. Toulal se přírodou a trávil dlouhé hodiny v přemýšlení a rozjímání. Jak později přiznal svému duchovnímu vůdci v době studií, začal mít právě v tomto pátém roce různá zjevení a extáze, které jej neopustily až do konce života. Je však třeba hned říci, že to nebyla vždy vidění příjemná. O svá práva se totiž hlásil i ďábel a trápil jej velmi krutými a vtíravými útoky, kterými jej chtěl odradit od neobyčejné životní cesty, kterou mu Bůh připravil a pro kterou si ho v již tak raném věku připravoval. Malý František, ačkoli byl ještě malé dítě, brzy pochopil, že má-li obstát v těchto zkouškách, musí všechnu svoji důvěru složit do modlitby.
Tajně dokonce konal tvrdé pokání a místo polštáře si dával na spaní pod hlavu kámen. Bylo jen logickým pokračováním těchto bojů, že později vstoupil do kapucínského Řádu. Jeho otec se jmenoval Grazio Maria a ještě krátce před Františkovým vstupem do Řádu odešel za prací do Jižní a později do Severní Ameriky. Maminka Maria Giuseppa (Pepína) tedy celou tíži zodpovědnosti za rodinu musela nést sama. Bylo pro ni velmi těžké jej propustit, protože rodina žila v extrémní bídě a potřebovali jej. Měla však dostatek odvahy, důvěřovat Pánu, že je neopustí, a proto dala Františkovi své požehnání. František Forgione vynikal pevností povahy a upřímností, která někdy hraničila až s vesnickou drsností jeho rodného kraje, kde zimy byly dosti chladné a léta parná. Lidé tohoto kraje byli zvyklí trpět mlčky a říkat pravdu bez toho, že by hleděli, čím kdo je. Právě tyto vlastnosti byly po dlouhá léta silnou stránkou P. Pia i ve zpovědnici, kde za přispění milosti dovedl vždy nazývat věci pravými jmény bez ohledu na to, jak důstojnou osobu měl před sebou. Pevná povaha, kterou zdědil po svých rodičích obsahovala v sobě i dar pohotově a vtipně odpovídat nebo vyprávět způsobem, který si rychle dovedl sjednat pozornost posluchačů.
S kapucínským Řádem spojil mladý František Forgione svůj život velmi záhy. Hábit oblékl v městě Morcone již 6. ledna 1903, tedy v necelých šestnácti letech, jak tehdy bylo běžné. Od té chvíle už navždy byl pro všechny jen br. Pio z Pietrelciny. Po noviciátu studoval rétoriku a pak filozofii a teologii a 27. ledna 1907 složil doživotní sliby. Rok nato se jeho zdravotní stav zhoršil natolik, že byl nucen na čas zanechat klášterního života a studovat v soukromí. Zdravotní obtíže a tělesná slabost ustupovaly jen zvolna, ale i přesto byl dne 10. srpna 1910 vysvěcen na kněze. Bylo to v dómu v Beneventu. I pak ale až do roku 1916 žil v rodině a jen na kratičká období se vracel do kláštera. Dokonale tak splynul s lidmi toho kraje, ke kterým mluvil v rodném nářečí. Počínaje 7. zářím 1911 se u něj jedenkrát týdně začaly objevovat Kristovy rány v dlaních a nohou, provázené prudkými bolestmi, které však vždy zase zmizely, takže se mu dařilo vše tajit. Později se k těmto ranám přidal jedenkrát týdně i prožitek Kristova bičování a korunování trním. V říjnu 1911 proto upadl do vysokých horeček a podivných stavů, které měly za následek, že po 21 dní nemohl přijímat žádný pokrm a žil jen z eucharistie. Pak vše zase odeznělo a roku 1916 musel narukovat jako sanitář do války. I zde však pokračovaly těžké útoky ze strany ďábla a zdravotní potíže, pro které byl po krátké době propuštěn do zálohy.
V září 1916 se "dočasně" přestěhoval do San Giovanni Rotonda, aby se trochu nadýchal horského vzduchu, který potřeboval pro upevnění svého zdraví. Boží Prozřetelnost však chtěla jinak, a tak v S. Giovanni Rotondu zůstal nepřetržitě až do své smrti po celých dvaapadesát let (s výjimkou období vojenské služby a jiných drobných pobytů jinde). Od srpna 1916 byl již rektorem serafínské školy v San Giovanni Rotondo, kde se věnoval běžným povinnostem. Postupně se kolem něj začala utvářet duchovní rodina, která se každým dnem zvětšovala a o kterou on pečoval svými promluvami, povzbuzeními, a zvl. velmi hutnou korespondencí, kterou však musel v některých letech na pokyn církevních úřadů přerušit. Byly to celé koše korespondence, se kterou mu museli pomáhat spolubratři. Většinu dopisů jen zběžně prohlédl, přesto však lidé dostávali správnou odpověď.
Dne 20. září 1918 se mu v San Giovanni Rotondu stalo něco, co zcela změnilo jeho další život. Když se modlil před křížem v chórové kapli starého kostela, měl náhle vidění: On sám o tomto mimořádném okamžiku napsal o měsíc později (22. října) svému duchovnímu vůdci Benediktovi od sv. Marka in Lamis: "Po slavení mše svaté jsem se modlil v chóru, a tu jsem byl zaskočen jakýmsi spočinutím podobným sladkému spánku. Všechny vnější i vnitřní smysly a také schopnosti duše se nacházely v nepopsatelném ztišení. [...] A zatímco se toto všechno odehrávalo, spatřil jsem sám sebe stojícího před tajemnou Osobností." Když ta Osobnost odešla, Otec Pio si všiml, že jeho ruce, nohy i bok "bylyprobodnuty a řinula se z nich krev." „Kolikrát mi - krátce předtím Ježíš řekl - opustil bys mne, můj synu, kdybych tě neukřižoval...". Sám P. Pio o sobě říkával: „Co vám mám o sobě povědět? Vždyť sám sobě jsem tajemstvím". Jestliže však Boží prozřetelnost svěřuje každému člověku na zemi zcela jedinečné poslání, jaký byl úděl P. Pia? Během návštěvy ad limina, v dubnu 1947, se papež Pius XII. ptal Mons. Cesarana: „Co dělá P. Pio?" A ten mu pohotově odvětil: „Svatosti, snímá hříchy světa". Mnohdy se svěřoval spolubratřím: „Duše se nedostávají darem , ale vykupují se. Nevíte, co stály Ježíše? Dnes a povždy je třeba za ně platit stejnou mincí".
Při vzpomínce na svůj vstup do kapucínského řádu, v listopadu 1922, napsal: „Ó Bože, ... už od té chvíle jsi svému synu svěřil nesmírné poslání. Poslání, které znáš jen ty a já. Ach, Bože ..., vnitřně slyším hlas, který mi neustále říká: obětuj a posvěcuj se" (Epist. III., 1010). Byl si tedy vědom, že si ho Bůh vyvolil, aby skrze lásku a kříž spolupracoval na Kristově vykupitelském díle. Spolu s Kristem ukřižován, už nežil on, ale v něm žil Kristus - jak píše sv. Pavel (Gal 2,19ss). Otec Pio přijal kříž v přesvědčení, že celý jeho život, stejně jako život jeho Mistra, bude „mučednictvím". V červnu 1913 napsal svému duchovnímu vůdci, P. Benediktovi: „Pán mi jako v zrcadle dává poznat celý můj budoucí život, který není ničím jiným, než 'mučednictvím' (Epist. I., 368). Avšak ani tato jasná vize nejisté a trýznivé budoucnosti jej nenaplňovala neklidem. Právě naopak, v hloubi duše prožíval radost, že se mu dostalo povolání spolupracovat na spáse duší, a to skrze utrpení, jež čerpá svou hodnotu a účinnost ze skutečné účasti na Ježíšově kříži (srv. Epist. I., 303). Proto P. Pio přijímal dobrovolně a s radostí všechna tělesná utrpení, která mu Pán nabízel, a v srdci vnímal stále naléhavější Boží hlas, který jej volal k obětování se za bratry (srv. Epist. I., 328ss).
Většina tento aspekt mnoho nezná, a to i proto, že se o něm málo mluví. U P. Pia se totiž zdůrazňují mnohé jiné věci, které lze snáze pochopit a přijmout. Avšak vyloučíme-li ze života a spirituality P. Pia kříž, vyprázdníme jeho svatost. Ovšem kříž nikoli jako epizodu, nýbrž jako životní postoj, protože celý jeho život se odvíjel ve stínu kříže ke slávě Boží, k osobnímu posvěcení a ke spáse bližních. Zcela a ve všem tak kráčel ve šlépějích Mistra - Krista, který dobrovolně a s láskou přijal Otcovu vůli: „Oběti ani celopaly jsi nežádal, ale připravils mi tělo. Tehdy jsem řekl: hle, přicházím, Bože, abych plnil tvou vůli (Žid 10,5). Od roku 1910 až do své smrti v roce 1968 žil jako ukřižovaný, po příkladu Krista nesl kříž svůj i kříž trpícího lidstva, které se k němu obracelo. V březnu 1948 napsal jedné bosé karmelitce: „Jednoho dne, až nám bude dáno spatřit plný polední jas, tehdy poznáme, jakou hodnotu, jakými poklady byla pozemská utrpení, jimiž jsme si zasloužili vlast, která už nebude mít konce. Od velkorysých a milujících duší Bůh očekává hrdinství a důvěru v něj, aby po výstupu na Kalvárii dospěli na horu Tábor". Celých 50 let pak tyto rány navzdory snaze lékařů zůstaly nezahojené, čerstvé a stále krvácely, zvláště v pátek. Svět viděl ve stigmatech senzaci, sám P. Pio je pokládal za trest Boží spravedlnosti. Říkával: "Je pro mne velmi těžké snášet tento oheň, který Ježíš zapálil v mém maličkém srdci. Jsem stravován láskou k Bohu a k bližnímu."
Určitý čas se musel zdržovat v ústraní a byl podroben přísným lékařským zkoumáním ze strany Posvátného Oficia, které prohlásilo, že "nenachází nic nadpřirozeného na těchto skutečnostech" a uložilo bratrovi, že nesmí slavit mši sv. na veřejnosti a že nesmí odpovídat na dopisy jemu adresované ani osobně ani pomocí prostředníka. Od 9.6.1931 až do r. 1933 měl dokonce zakázáno vykonávat jakoukoli službu jménem Církve (mohl pouze soukromě sloužit mši svatou). Podobná omezení uložil P. Piovi i apoštolský vizitátor v letech 19601964. Snoubenku Římskou Církev, kterou způsobovala mnoho vrásek na tváři. Tato opatření byla jistě bolestivá, ale Otec Pio kategoricky odmítal snahy některých svých ctitelů, kteří se snažili obejít nějak tato nařízení a zjednat mu svobodu. On totiž miloval toutéž láskou Krista i jeho vždy považoval za svou Matku, i když mu Dne 2. dubna 1932 napsal Manfredonskému biskupovi Andreovi Cesaranovi: "Z hlubokého ticha své celičky slyším jako ozvěnu falešné hlasy, které se točí kolem mé ubohé osoby. Jsem velmi znechucen nehodným chováním, které mají falešní proroci, jež se ohánějí mým jménem. Musel jsme je varovat [...], aby krotili toto své nadšení a respektovali to, co nařídilo Posv. Ofcium." Jako pravý syn sv. Františka, i on v sobě živil "velkou důvěru v kněze, kteří žijí podle pokynů sv. římské Církve".
Vytrvale říkal: "Bolesti, to jsou poklady Ducha". Mezitím dostal od Boha v kromě daru vidění do svědomí a skrytých myšlenek člověka (kardiognoze) také schopnost být současně na dvou místech (bilokace), která mu umožnila být zcela svobodný, věnovat se zcela modlitbě a současně být v době svobody i k dispozici pro službu lidem. Od roku 1936 začal naplno rozvíjet svou činnost a vzniká jeho »Casa Sollievo della Sofferenza« (neboli Dům úlevy v utrpení), který byl mohutným pokusem zpřístupnit kvalitní lékařskou péči i těm nejchudším. V jeho rodné obci současně vznikal nový klášter. Obojí bylo postaveno zcela z darů věřících. Ani jeden kámen nebyl koupen. O své nemocnici vždy zdůrazňoval: Nechci přinášet úlevu pouze tělu, to by byla jen dobře vybavená klinika, »přineste nemocným Boha«. Poliklinika byla slavnostně otevřena dne 5. května 1956 za přítomnosti kardinála Giacoma Lercara (Pius XII. tuto nemocnici v promluvě z 8. května 1956 označil za jednu z nejlépe vybavených nemocnic Itálie).
Na duchovní podporu „Domu úlevy" začaly stovky jeho »duchovních dětí« vytvářet »Gruppi della preghiera« (skupiny modlitby), které jsou dnes přítomny v celém světě. Otec Pio říkával: „Dejte mi jeden den v týdnu a já vám dám celý týden". Myslel tím zvláště silný postoj kajícnosti v pátek - všechna svá trápení a těžkosti snášet radostně z lásky k Ježíši a ke spáse duší, a tak duchovně podpírat dílo Otce Pia. Otec Pio říkával: „Bez modlitby je náš Dům úlevy v utrpení něco jako rostlinka bez vzduchu a bez slunce." V téže době stále rostl počet lidí, kteří toužili u něj přijmout svátost smíření. Musel být zaveden pořadník a čekací doba byla několik dní. Také starý kostel brzy nestačil a musel být postaven nový kostel P. Marie Milostné (S. Maria delle Grazie). Do San Giovanni Rotonda se s nadějí ubíraly nespočetné zástupy (anonymních poutníků, a zvl. také osobností filmového a divadelního života...) po oné cestě, v té době již zpevněné, která celá staletí byla sotva více než jen napůl opuštěnou horskou stezkou pro soumary. P. Pio byl vskutku člověkem zpovědnice, který věnoval přemnohé hodiny této delikátní službě, pro kterou dostal dar jedinečného rozlišování: Stačil mu pouze jediný pohled, aby pochopil nakolik je kajícník disponován a aby proniknul až do skrytých hlubin duše, kde často viděl skrytá dramata, staré umně zatajené viny, kruté pochybnosti a hluboké otazníky. Uměl pravdivě číst v srdci každého a rozhodně ponořit skalpel do rány, tak jak to umí jedině Boží lidé, jejichž jediným cílem je Boží sláva a dobro duší.
Víra byla pro P. Pia životem: vše, oč usiloval a co konal, dělal ve světle víry. Během dne i po značnou část noci setrvával v dialogu s Bohem. Říkával: „V knihách Boha hledáme, v modlitbě ho nacházíme. Modlitba je klíčem, který otvírá Boží srdce". S pokorou se považoval za neužitečného, nehodného Božích darů. Mezi tolikerým obdivem světa opakoval: „Jsem jen chudý bratr, který se modlí" Jako skutečně zamilovaný do Boha, byl svobodným člověkem, imunním před každým lidským ohledem, až do té míry, že se někdy ukazoval jako pramálo zdvořilý nebo agresivní: Na nikoho nebral ohled, všem říkal to, co jim měl říci a ochotně věnoval pozornost i té nejobyčejnější ženě, i přesto, že mu byla ohlášena návštěva jedné kněžny z královské krve, (která tak byla nucena trpělivě čekat až na ni dojde řada). P. Pio pak musel písemně omlouvat své jednání svému představenému ve Foggi. Napsal mu: „Pokorně prosím o odpuštění, jestliže jsem nechal čekat kněžnu Marii Jose, ale před ní byla jedna vesnická žena, chudá mlynářka, která se ke mně občas chodí zpovídat, a musí svěřovat své malé děti do opatrování sousedce. A její srdce je vždy plné obav o tyto nevinné duše, které z minuty na minutu čekají na návrat své maminky.
Jistěže, obě dvě jsou matkami, obě dvě mají svá trápení. Nemohl jsem však opustit jednu maminku, abych utíkal za druhou. Navíc, obě přistoupily k Ježíši, a on rozpřahuje paže ke všem, také k těm, kteří čekají a umí čekat" Podivuhodná prostota a podivuhodná svoboda svatých! Jistě to nebyl člověk jednoduchých počtů, jestliže byl přesvědčen, že celá Paříž nemůže vyvážit hodnotu jedné mše svaté. Dne 6.8.1959 také sám Otec Pio zažil tělesné uzdravení při setkání se sochou Panny Marie Fatimské, která tehdy putovala po Itálii. Od té chvíle k ní cítil zvláštní náklonnost. 22.září 1968 však i pro něj přišel jeho poslední den. Při ranní mši svaté omdlel, pak ještě v poledne natolik sebral síly, že požehnal poutníkům, v noci se ještě vyzpovídal a dříve než v noci ve 23 hod. dne 23.9.1968 zemřel, řekl spolubratrovi ještě tato poslední slova: „Prosím, poděkujte všem spolubratřím za lásku, kterou mi vždy prokazovali a poproste je mým jménem o odpuštění za obtíže, které kvůli mně museli přestát, za špatný příklad a pohoršení, které jsem snad někdy dal. Modlete se za mou duši. Ježíši, Maria; Ježíši, Maria.